一向宗本願寺は第十一世門主・顕如の死後、顕如の長男・教如と三男・准如が対立し、教如が独立する形で東本願寺（真宗大谷派）を設立、後にこれに対して准如が西本願寺（浄土真宗本願寺派）を設立し、東西本願寺に分裂するが、この分裂劇に関与しているのも家康である。定説として、若き日に三河一向一揆に苦しめられた事のある家康が、本願寺の勢力を弱体化させるために、教如をそそのかして本願寺を分裂させたとされてきたが、近年になって真宗大谷派が「教如は家康にそそのかされて東本願寺を設立したのではなく、元々独立志向があった」とする見解を史学研究の結果として正式に表明しており、本願寺の東西分裂が通説のような家康の策謀によるものであったか否かは断定できない。
しかし、少なくともこの分裂劇に際し、教如を支持して東本願寺の土地を寄進したのが家康であることは確かである（真宗大谷派も教如の東本願寺の設立に家康の関与があったことは認めている）。そしてこの本願寺の東西分裂によって東西本願寺はお互いに対立関係に陥り、結果戦国時代に諸大名を脅かしたような強大な武装宗教勢力としての形を変えていった。かつて、信長は本願寺と交戦しその後和睦したが、実質的には長年猛威を振るってきた本願寺の権威を失墜させるなどの弱体化に成功し、秀吉は逆にこれを懐柔しようとしたが、家康の場合はその関与の度合いは不明とは言え、結果的に本願寺を内部分裂させ、彼らの自滅を誘う形でその勢力を更に弱めており、この事も家康の老獪さを表す事象として捉えられることがある。
ただし、三河一向一揆が起こった際、敵方の一向宗側には本多正信や夏目吉信など、家康の家来だった者もいた。だが家康は彼らを怨まず、逆に再び召抱えている。彼らは家康に恩を感じ、本多正信は家康の晩年までブレーンとして活躍し、夏目吉信は三方ヶ原の戦いで家康の身代わりになって戦死した。
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また、同様に町衆に対し強い影響力を有する日蓮宗に対しても、秀吉が命じた方広寺大仏殿の千僧供養時に他宗の布施を受ける事を容認した受布施派と、禁じた宗義に従った不受不施派の内、後者を家康は公儀に従わぬ者として日蓮宗が他宗への攻撃色が強い事も合わせて危険視した。その為、後の家康の出仕命令に従わぬ不受不施派の日奥を対馬国に配流したり、他宗への攻撃が激しい日経らを耳・鼻削ぎの上で追放した。家康死後も不受不施派は江戸幕府の布施供養を受けぬ事を理由として、江戸時代を通じて弾圧され続けた。
これら新興の宗教以外の古い天台宗・真言宗・法相宗にも独占した門跡を通じ[朝廷との深い繋がりを懸念し、新たに浄土宗知恩院を門跡に加え、更に天台宗・真言宗の頂点として輪王寺に門跡を設けて天台座主の座を独占した。これら知恩院・輪王寺は江戸幕府と強い繋がりを持ち、後の幕府による寺請制度等により幕府は宗教を完全に公儀の下に置くことに成功している。
これについてはそれぞれの立場（権力・宗教）によって、正反対の評価が下されるであろう。